老年性聋与认知

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于亚峰　戴春富 【摘要】 随着社会上老年人口日益增多，患有老年性聋的比例也在日益上升。目前发现老年性聋患者在认知功能上也比其他老年人退变明显，出现了记忆力减退、交往困难，甚至发展为老年性痴呆。本文就老年性聋的病因及聋病和认知之间的研究做一综述。
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* S  i8 C% W! t据世界卫生组织估计，全世界约有2.5亿人患有重度以上听力损失。据卫生部有关资料统计表明，我国60岁以上的人口有1.34亿，其中30%以上的老年人深受聋病困扰。老年性聋伴有言语识别率下降的比例也很高，据统计80岁以上能达到100%。言语识别率下降程度可低至80%，甚至50%。大于65岁的老年性聋有一半出现言语困难[1]。40%出现记忆力减退、人际交往困难等表现。【老年性聋的病因】 为了能听到和理解语言，必须要听觉系统3个基本过程相互配合完成，即外周系统能接受外界声音的刺激，听神经能将这些声音传到中枢听觉系统，中枢听觉系统能对声音进行辨别和分析。老年性聋往往涉及到这3个系统。临床上老年性聋分为中枢性、周围性和混合性3种，以混合性居多。即老年性聋患者同时有外周听力障碍及中枢听觉处理障碍，言语理解能力下降，严重影响老年人的人际交往和生活质量。Schuknecht和Gacek[2]根据颞骨病理将老年性聋分为感音型、神经型、血管纹型、耳蜗传导型、混合型和未确定型。老年性聋病理学表现为毛细胞和螺旋神经节细胞的变化，首先出现耳蜗底周的毛细胞脱失，逐渐向顶圈发展，所以病情开始时常表现为高频的感音神经性聋。科学界对老化的病因探讨一直没有停止，目前基因方面的研究受人关注。Kujoth等[3]通过实验发现 mtDNA突变的积累促进凋亡可能是促使哺乳动物老化的中心机制。Seidman等[4]在人类颞骨标本上也发现mtDNA突变，并确定是4977位置上碱基对的丢失。在老年性聋动物模型上也发现mtDNA突变。有相当一部分老年性聋患者有家族史，他们的父母、同胞或其他近亲也可能患有年龄相关听力损失。经研究发现10号常染色体上有年龄相关性听力损失基因（age-related hearing loss gene，Ahl），5号染色体有Ahl2，17号染色体有Ahl3[5]。【老年性聋听觉中枢的变化】 多数人认为老年性聋的组织病理改变以耳蜗为主，然而通过对言语识别率及畸变产物耳声发射对侧抑制的研究发现中枢的改变也参与老年性聋的发展。早在1985 年Welsh等[6]提出中枢性老年性聋，指出听觉各级中枢特别是大脑皮层听区神经元呈现退行性变，是导致老年人言语交往障碍的主要原因。在形态学上Kujoth等[3]发现老年性聋下丘中央核主神经元体积明显减小，突触数量明显减少，导致本应感受高频的区域感受低频声音，且频谱变窄，听皮层上也有频谱区域发生改变。Felix和Portfors[7]通过对C57BL/6小鼠和CBA/CaJ下丘的比较指出老年性聋听力下降导致下丘频谱整合能力下降引起理解复杂声音困难，这反映听觉中枢传入神经通路的退变。后来有实验发现听觉中枢传出神经通路也发生变化。Zhu等[8]指出老年性聋的耳蜗传出神经系统内侧耳蜗橄榄束在外毛细胞变性前，已经出现神经元数量减少等变化。内侧耳蜗橄榄核传出通路的激活有利于减少噪声损伤及提高噪声环境中声音的识别率。此通路活性的减退也可以解释老年人对噪声的易感性。听觉中枢的变化究竟是由外周引起的，还是自身的退行性变，或者是两者的联合作用呢？Willott等[9]发现老年性聋耳蜗背核出现的病理变化是中枢听觉处理障碍的一种，以往对中枢听觉处理障碍的研究大多数是针对学龄前和学龄儿童。因为老年患者在中枢退变的同时合并外周退变，导致临床上对老年人中枢性听觉功能的检测、判断变得复杂。中枢听觉处理障碍包含不同的认知过程，这些过程是与听觉处理过程密切联系的，因此一些基础认知过程中的记忆、注意及解码能力被应用来研究以更好理解它的发病机制。老年性聋患者常在理解复杂声音例如基本语言上有困难，导致社交和认知等受到严重影响。Dubno等[11]通过临床纵向研究发现，言语辨别能力下降与听力下降有关，尤其是初始的纯音听阈，而与年龄无关，推断外周或（和）中枢系统出现明显病变。有研究报道，痴呆者比非痴呆者的听力障碍更多见，强调二者不仅相关，听力下降程度与认知障碍程度之间还存在着明显的正相关关系，即听力障碍越重，认知障碍越重，听力障碍可以作为预测随访期间认知功能是否下降的指标，使用助听器能够使认知功能障碍改善。Gates等[12]认为听力障碍可能是阿尔茨海默病（Alzheimer病，AD）的早期症状。不过也有人对此表示异议。不管如何，对老年人群中出现的听力损害还是应引起高度重视。老年性聋与认知的关系在解剖学上的证据，海马是反映认知功能的主要脑区，神经解剖学研究发现，听觉信息到达海马的通路主要有两条[13]，①丘脑投射系统从耳蜗神经核团经过内膝体到上橄榄核、中脑隔核、听皮层，这条通路经皮层联合区域进入内嗅区，到达海马；②由耳蜗神经核经非丘脑通路、脑干网状结构、隔核进入海马。对海马和认知关系研究最多的疾病是AD，皮质和海马突触联系的丧失是AD脑内一个突出的神经病理学改变，它在疾病的早期即可出现。突触是一个神经元同另一神经元的连接点，是神经元间信息传递的基础。突触的改变表现为突触数量、突触素含量的减少，突触体膜流动性的改变，突触可塑性的改变以及中枢神经递质的改变。AD患者中枢突触数量减少较神经元丧失更显著，还伴有突触病理性变化。突触的变化与年龄是否相关，Scheff等[14]研究正常老年人和AD患者大脑皮层的突触，表明AD患者脑中突触容积密度明显减少而突触并列长度变长，而正常老年人变化不明显。同样在老年性聋的中枢，也有一些这样的发现。Kazee和West[15]研究表明C57BL/6小鼠（老年性聋模型鼠）下丘突触随是与耳蜗高频的输入失去有关。但也有人持相反观点，Frisina等[10]认为老年性聋中枢的变化是与年龄有关而与外周即耳蜗的变化无关，原因是老化的中枢器官不能编码听觉信息。【老年性聋与认知功能】 中枢型老年性聋其实是中枢听觉处理障碍的一种，以往对中枢听觉处理障碍的研究大多数是针对学龄前和学龄儿童。因为老年患者在中枢退变的同时合并外周退变，导致临床上对老年人中枢性听觉功能的检测、判断变得复杂。中枢听觉处理障碍包含不同的认知过程，这些过程是与听觉处理过程密切联系的，因此一些基础认知过程中的记忆、注意及解码能力被应用来研究以更好理解它的发病机制。老年性聋患者常在理解复杂声音例如基本语言上有困难，导致社交和认知等受到严重影响。Dubno等[11]通过临床纵向研究发现，言语辨别能力下降与听力下降有关，尤其是初始的纯音听阈，而与年龄无关，推断外周或（和）中枢系统出现明显病变。有研究报道，痴呆者比非痴呆者的听力障碍更多见，强调二者不仅相关，听力下降程度与认知障碍程度之间还存在着明显的正相关关系，即听力障碍越重，认知障碍越重，听力障碍可以作为预测随访期间认知功能是否下降的指标，使用助听器能够使认知功能障碍改善。Gates等[12]认为听力障碍可能是阿尔茨海默病（Alzheimer病，AD）的早期症状。不过也有人对此表示异议。不管如何，对老年人群中出现的听力损害还是应引起高度重视。老年性聋与认知的关系在解剖学上的证据，海马是反映认知功能的主要脑区，神经解剖学研究发现，听觉信息到达海马的通路主要有两条[13]，①丘脑投射系统从耳蜗神经核团经过内膝体到上橄榄核、中脑隔核、听皮层，这条通路经皮层联合区域进入内嗅区，到达海马；②由耳蜗神经核经非丘脑通路、脑干网状结构、隔核进入海马。对海马和认知关系研究最多的疾病是AD，皮质和海马突触联系的丧失是AD脑内一个突出的神经病理学改变，它在疾病的早期即可出现。突触是一个神经元同另一神经元的连接点，是神经元间信息传递的基础。突触的改变表现为突触数量、突触素含量的减少，突触体膜流动性的改变，突触可塑性的改变以及中枢神经递质的改变。AD患者中枢突触数量减少较神经元丧失更显著，还伴有突触病理性变化。突触的变化与年龄是否相关，Scheff等[14]研究正常老年人和AD患者大脑皮层的突触，表明AD患者脑中突触容积密度明显减少而突触并列长度变长，而正常老年人变化不明显。同样在老年性聋的中枢，也有一些这样的发现。Kazee和West[15]研究表明C57BL/6小鼠（老年性聋模型鼠）下丘突触随着听力变化有明显退变，而CBA小鼠（随年龄变化听力保持正常的小鼠）下丘突触随年龄变化没有明显变化。说明老年性聋的听觉中枢突触退变与听力下降有关，与年龄无关。不只是下丘，其他听觉中枢也存在突触退变。树突棘的改变也与认知密切相关。树突棘是树突分支上的棘状突起，是神经元间形成突触的主要部位。树突棘的形成和消失被认为反映了中枢突触联系的结构重建。Baloyannis等[16]通过高尔基染色和电子显微镜观察到早期AD患者听皮层所有区域的树突棘都有形态和数量的退行性变化。神经递质、神经递质受体和钙离子在老年性聋中也有明显变化，谷氨酸是听觉外周和中枢系统中主要的兴奋性神经递质，谷氨酸受体亚型N-甲基D-门冬氨酸（N-methy-D-aspatrate，NMDA）受体参与听皮层长时程增强（long termpotentiation，LTP）的形成，LTP与认知密切相关。Tadros等[17]研究发现老年性聋中谷氨酸相关pycs基因下调而Slc1a3基因上调，pycs基因可促进谷氨酸转变成脯氨酸，pycs基因下调导致谷氨酸增多，引起毒性和钙超载。Zipfel等[18]也指出中枢神经系统损伤时谷氨酸兴奋性毒性作用伴随细胞内钙离子内流增多导致细胞凋亡。钙离子参与突触前递质释放或影响突触后膜NMDA受体发挥作用，参与LTP形成，促进c-fos基因表达等，是控制神经可塑性重要因素。衰老可使钙离子内流时间延长，致脑内钙离子浓度升高。钙超载使海马突触蛋白质合成减少，膜流动性显著降低，还可激活多种钙依赖蛋白酶，造成神经元损伤而显著影响学习记忆过程。Toescu等[19]指出钙离子自身稳态的失衡会促进mtDNA突变，动物实验显示老年记忆减退鼠海马结构、新皮质突触体内钙离子浓度明显增高。【老年性聋的治疗及展望】 对老年性聋治疗的研究从未停止过，药物筛选，听觉重塑，干细胞研究都给我们带来希望。老化是个自然现象，要想完全恢复听力是非常困难的。目前得到公认的治疗手段就是早期配戴助听器，严重者行人工耳蜗植入，早期听力康复等，通过这些手段可以改善认知，提高生活质量。Mulrow等[20]研究表明，由于听觉障碍所致的社交困难和抑郁，会使传入刺激减少而影响认知功能，如果还处于功能性阶段，而未进入中枢听觉通路结构改变时期，是可以通过配戴助听器补救和医治的。由于聋病可能是老年性痴呆的一个高危因素，所以早期诊断和早期治疗老年性聋显得尤为重要，但目前社会和个人都对之认识不足，而聋病对认知有多大程度的影响，其基本机制还不清楚，还有待于进一步研究。
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